【免费临床】胰腺癌新药临床试验：细胞因子药物LTC004+MIL97±化疗

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LTC004是由北京志道生物科技有限公司设计开发的新型IL-2Rβ/γ激动剂，通过与IL-2Rβ和IL-2Rγ结合，激活pSTAT5信号，促进T细胞及NK细胞等活化和增殖，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。临床前研究表明，相对于传统的抗肿瘤细胞因子类药物，LTC004具备更低毒性和更大的给药窗口，解决了细胞因子类药物因毒性较大造成临床给药窗口狭窄的问题。LTC004在多种动物模型中展现出优异的肿瘤抑制效果，且与常规的免疫治疗手段，如PD-1/PD-L1抗体等具备协同效应。

MIL97是一款CD40抗体，具有独特的表位和Fc改造结构，因此有高激动剂活性和良好的安全性。CD40是TNF（肿瘤坏死因子）受体超家族的细胞表面成员，在造血组织和非造血组织中广泛表达，并能调节免疫力，为癌症免疫治疗提供了易于治疗的靶途径。相关研究表明，CD40激活在驱动抗肿瘤免疫中发挥作用，从而使CD40激活的树突状细胞（DC）能够诱导或激活肿瘤特异性T细胞。CD40激活独立于先天性免疫受体，激活后，可以许可树突状细胞促进抗肿瘤T细胞激活，并重新教育巨噬细胞以破坏肿瘤基质。

研究药物：LTC004注射液联合MIL97±化疗（II期）

试验类型：单臂试验

适应症：晚期或转移性胰腺癌（二线及以上）

申办方：北京志道生物科技有限公司

用药周期

LTC004注射液的用法用量：静脉给药，每21天为一个用药周期。

入选标准

1、签署知情同意书（ICF）时，年龄18~75周岁（包括上下限）的男性或女性。

2、经组织学或细胞学确诊为胰腺导管腺癌。

3、不可手术的晚期胰腺癌患者，既往接受至少一线系统治疗期间进展或之后复发，系统性治疗包括以下任一项：改良FOLFIRINOX方案，卡培他滨和/或吉西他滨、替吉奥、含或不含铂类（顺铂、卡铂或奥沙利铂）或紫杉烷类（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或多西紫杉醇）方案；辅助治疗后有记录出现首次复发的患者也可入组本研究。

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4、筛选时至少存在一个可测量的肿瘤病灶。

5、筛选时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1。

6、筛选时预计生存期≥12周。

7、筛选时具有良好的器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果应在首次给予研究药物前7天内获得，且在检查前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗：肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，且谷草转氨酶（AST≤2.5×ULN。肾功能：血肌酐≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥50mL/min；血常规：血小板≥100×10^9/L，白细胞计数（WBC）≥3.0×10^9/L，淋巴细胞计数 ≥0.5×10^9/L，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L，且血红蛋白≥90g/dl）；凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN；心脏功能：Fridericia法校正的 QT（QTcF）间期≤450ms（男性）或≤470ms（女性）。

8、首次研究用药前，全身化疗已经完成至少4周、抗肿瘤单克隆抗体药物治疗已完成至少4周、小分子靶向药物治疗已完成至少2周或药物的5个半衰期（以时间长的为准）；国家药品监督管理局（NMPA）批准抗肿瘤的中成药及具有抗肿瘤效果的中药治疗已经完成至少2周。

9、非育龄女性患者，或育龄女性患者妊试验结果为阴性且承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲（见附录五），或者男性患者承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲。

10、理解并自愿签署书面ICF，有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。

排除标准

1、对其他单克隆抗体/融合蛋白类药物/研究药物组成成分有严重过敏反应病史。

2、既往治疗中包含任何免疫治疗，如免疫检查点抑制剂、CD40等。

3、未经治疗、不稳定或未得到控制的中枢神经系统（CNS）转移，但以下情况除外：在首次给药前至少4周内，临床MRI扫描显示疾病稳定（在入组前6个月内至少连续2次扫描，包括筛查前28天内的1次扫描）且无进展或无未得到控制的神经症状或体征（如癫痫、头痛、中枢性恶心/呕吐、进展性神经功能缺损、乳头水肿）。

4、筛选时由研究者判断的伴有无法控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液（需要反复引流，一月多次或更频繁）。

5、未经治疗或具有临床症状的脊髓压迫尚未得到控制的患者（接受过治疗且症状稳定、影像学检查显示在首次给药前稳定至少4周，且无脑水肿证据、无需糖皮质激素治疗的情况除外）。

6、首次给药之前5年内患有≥2种恶性肿瘤。已根治的早期恶性肿瘤（原位癌或I期肿瘤）除外，如充分治疗的宫颈原位癌、甲状腺癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌等。

7、由于晚期癌症或其并发症导致的静息时中度至重度呼吸困难、重度原发性肺部疾病、当前需要连续氧疗、或临床活动性间质性肺疾病（ILD）或肺炎；既往抗肿瘤治疗过程中出现过≥3级间质性肺炎。

8、通过病史或筛选期检查发现入组前1年内有活动性肺结核感染者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者。

9、首次用药前4周内存在重度感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；首次用药前2周内存在需使用系统抗生素治疗的CTCAE≥2级的活动性感染。

10、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）<50%或临床无法控制的高血压（收缩压≥160mmHg和（或）舒张压≥100mmHg）。

11、筛选时患有活动性乙肝（乙型肝炎病毒滴度＞检测值下限）或丙肝。乙肝病毒表面抗原（HBsAg）或乙肝病毒核心抗体（HBcAb）阳性患者如果乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测小于所在研究中心检测正常值上限可参与本研究。丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性患者如果HCV核糖核酸（RNA）检测小于所在研究中心检测正常值上限可参与本研究。

12、筛选时梅毒阳性患者。

13、筛选时患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫性甲状腺病患者。

14、有免疫缺陷疾病或病史，包括人免疫缺陷病毒（HIV）血清检测阳性。

15、首次给药前3个月内出现过显著临床意义的出血症状者。受试者在首次给予研究药物前的4周内存在明显的咳鲜血、每次咯血量达半茶勺（2.5mL）或以上；首次给药前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞等；筛选时正在接受抗凝剂治疗者，包括治疗性抗凝剂[例如华法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班]或长期抗血小板治疗（允许低剂量使用乙酰水杨酸[ASA] （不超过81mg/日）和低剂量使用非ASA非甾体类抗炎药[NSAID]）。

16、首次给药前2周内接受过系统性免疫抑制剂治疗（包括但不局限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺等）者。

17、首次给药前2周（或5个药物半衰期，以时间长的为准）内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、IL-2、IL-15、干扰素等。

18、首次给药前4周内接受根治性放射治疗者，以及首次用药前14天内接受姑息性放射者。

19、肿瘤侵入周围重要器官（如主动脉和气管）或存在食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史。

20、首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

21、首次给药前4周内使用活疫苗或减毒疫苗，或预计研究期间需要使用活疫苗或减毒疫苗。

22、首次给药前4周内接受过大型手术（以诊断为目的的手术除外）、预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）或首次给药前7天内接受过诊断性或低创伤性手术（对于穿刺活检不在此范围内）。

23、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0版等级评价≤1级（脱发及化疗药物引起的2级神经毒性，以及抗肿瘤治疗导致的2级甲状腺功能减退、2级血红蛋白降低除外）。

24、往接受过同种异体骨髓/造血干细胞移植或实体器官移植的患者。

25、孕期、哺乳期女性。

26、研究者判断受试者存在其他严重的系统性疾病史或其他任何原因（患者存在可能影响试验依从性的精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况）不宜参加本试验者。

研究中心